Agoniști GLP-1 în literatură: semaglutidă, tirzepatidă, retatrutidă

Ce sunt agoniștii GLP-1?

GLP-1 (peptidul-1 asemănător glucagonului) este un hormon endogen din familia incretinelor, secretat de celulele L intestinale după ingestia de alimente. În literatură este descris ca acționând prin receptorul GLP-1 (GLP-1R) și este asociat cu:

• secreția de insulină dependentă de glucoză
• inhibarea secreției de glucagon
• încetinirea golirii gastrice
• activarea receptorului GLP-1 pe căi centrale (hipotalamus, trunchi cerebral)

GLP-1 endogen este degradat în câteva minute de enzima DPP-4. Agoniștii GLP-1 (GLP-1RA) sunt analogi sintetici cu modificări precum substituții de aminoacizi și atașarea unui lanț de acid gras care se leagă de albumină. Aceste modificări cresc rezistența la degradare și timpul de înjumătățire. Compușii mai noi combină acțiunea asupra receptorului GLP-1 cu acțiunea asupra altor receptori: GIP, glucagon sau amilină.

Principalii compuși din studiile publicate

Procentele de mai jos sunt modificări medii ale greutății corporale față de valoarea inițială, așa cum au fost publicate în studiile randomizate respective, controlate cu placebo. Fiecare studiu a avut altă populație, altă durată și alt design, astfel că rezultatele nu pot fi comparate direct între ele.

Semaglutidă

• Agonist unic al receptorului GLP-1, cu lanț de acid gras care se leagă de albumină; timp de înjumătățire de aproximativ 7 zile.
• În studiile publicate, precum studiul de fază 3 STEP 1 (1.961 de adulți cu supraponderalitate sau obezitate, 68 de săptămâni), modificarea medie a greutății corporale a fost de −14,9%, față de −2,4% cu placebo.
• HbA1c și alți markeri metabolici sunt înregistrați drept criterii de evaluare separate în mai multe studii din programul STEP.

Tirzepatidă

• Agonist dual al receptorilor GIP și GLP-1; peptidă de 39 de aminoacizi cu lanț de acid gras C20 și timp de înjumătățire de aproximativ 5 zile.
• În studiul de fază 3 SURMOUNT-1 (2.539 de adulți fără diabet, 72 de săptămâni), modificarea medie a greutății a fost între −15,0% și −20,9%, în funcție de grupul de studiu, față de −3,1% cu placebo.
• În literatură, acțiunea suplimentară asupra receptorului GIP este descrisă drept principala caracteristică ce diferențiază tirzepatida de agoniștii GLP-1 unici.

Cagrilintidă și combinația cu semaglutidă

• Cagrilintida este un analog de amilină cu durată lungă de acțiune, activ la nivelul receptorilor de amilină (AMY) și de calcitonină (CTR). Amilina endogenă este secretată împreună cu insulina de celulele beta ale pancreasului.
• În studiul de fază 3 REDEFINE 1 (3.417 adulți cu supraponderalitate sau obezitate, 68 de săptămâni), combinația cagrilintidă–semaglutidă a fost asociată cu o modificare medie a greutății de −20,4%, față de −14,9% cu semaglutidă singură, −11,5% cu cagrilintidă singură și −3,0% cu placebo.
• În studiul de fază 3 REDEFINE 2, la adulți cu supraponderalitate sau obezitate și diabet de tip 2, modificarea medie a greutății corporale a fost de −13,7%, față de −3,4% cu placebo. Modificarea HbA1c este raportată separat în publicație.
• În catalogul Peptology, combinația este disponibilă ca CS10 (cagrilintidă + semaglutidă).

Retatrutidă

• Agonist triplu al receptorilor GLP-1, GIP și glucagon (GCGR); peptidă de 39 de aminoacizi cu timp de înjumătățire de aproximativ 6 zile.
• În studiul de fază 2 (338 de adulți cu obezitate sau supraponderalitate, 48 de săptămâni), modificarea medie a greutății în grupul cu cea mai mare doză studiată a fost de −24,2%, față de −2,1% cu placebo.
• Acest studiu a comparat retatrutida cu placebo, nu cu semaglutida sau tirzepatida. Comparațiile dintre compușii disponibili provin din meta-analize ale unor studii diferite (comparații indirecte), nu din studii de comparație directă (head-to-head).
• Programul de fază 3 TRIUMPH este în desfășurare.

Noi direcții în cercetarea GLP-1

• Agoniști non-peptidici: molecule mici precum orforglipronul sunt studiate ca agoniști orali ai receptorului GLP-1, fără structură peptidică; primele date de fază 2 au fost publicate în 2023.
• Agoniști multipli: după agoniștii dubli (GLP-1/GIP) și tripli (GLP-1/GIP/glucagon), sunt studiate combinații cu analogi de amilină, precum cagrilintida.
• Forme cu eliberare prelungită: sunt cercetate formulări care eliberează substanța pe parcursul a câteva săptămâni sau luni.

Mecanisme dincolo de metabolism

Receptori GLP-1 au fost identificați și în afara pancreasului: în inimă, în vasele de sânge, în rinichi și în sistemul nervos central. De aceea, semnalizarea GLP-1 este studiată și în modele de cercetare cardiovasculare, renale și neurobiologice. În multe dintre aceste domenii datele sunt preliminare și nu permit concluzii dincolo de designul fiecărui studiu.

Concluzie

Agoniștii GLP-1 sunt una dintre cele mai intens studiate clase de peptide în cercetarea metabolică. Literatura descrie o evoluție treptată: de la agonistul unic (semaglutidă) la cel dual (tirzepatidă), la combinația cu un analog de amilină (cagrilintidă) și la agonistul triplu (retatrutidă). Fiecare moleculă a fost studiată într-un program diferit, cu populații și durate diferite. De aceea, procentele publicate descriu fiecare studiu în parte și nu reprezintă un clasament al moleculelor.

Produsele Peptology menționate în articol sunt destinate exclusiv cercetării de laborator, nu utilizării la om.

Bibliografie

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.